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Biomedical Sciences
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FHprofUnt Projekt MitoFunk:

 


Biologie von Alterungsvorgängen-
Rolle der mitochondrialen Funktion am Modellsystem Haut
 
Projektdaten
Förderzeitraum: 1.8.2012-31.7.2015
Fördersumme: 300.000 Euro vom BMBF (FHprofUnt-Programm)
Projektpartner: Universität Konstanz (AG Bürkle), BioLAGO e.V., MSE Pharmazeutika GmbH, Roche Diagnostics GmbH
 
Hintergrund
Das Verständnis von Alterungsvorgängen spielt in einer Gesellschaft, deren Mitglieder immer länger leistungsfähig sein sollen, eine zunehmend wichtige Rolle. Zwei Faktoren, die eng mit Alterungsvorgängen verknüpft sind, sind die Funktion der Mitochondrien und die Fähigkeit zur Reparatur der DNA. Die Mitochondrien sind neben der Zellatmung an vielen anderen essenziellen Prozessen wie z.B. dem programmierten Zelltod (Apoptose) oder der Nukleotidsynthese (Herstellung der DNA-Bausteine) beteiligt. Ein Funktionsverlust der Mitochondrien kann kausal mit spezifischen alterungsassoziierten molekularbiologischen Vorgängen und Krankheiten wie z.B. Parkinson, Krebserkrankungen oder Typ 2 Diabetes verknüpft werden.
Ähnlich wie der Zellkern besitzen die Mitochondrien eine eigene DNA und auch DNA-Reparaturmechanismen. Diese DNA ist essenziell für die verschiedenen Funktionen der Mitochondrien. Viele Alterungsmodelle gehen sogar davon aus, dass Mutationen der mitochondrialen DNA generell kausal Alterung verursachen. Studien haben gezeigt, dass mit dem Alter die Anzahl der Mutationen in der mtDNA stark ansteigt, während die Funktionsfähigkeit der Mitochondrien und die Fähigkeit zur DNA-Reparatur sinken. In der Haut sind diese Faktoren eng mit Alterungserscheinungen, speziell nach übermäßiger Sonnenexposition verknüpft.
Unsere Arbeitshypothese für dieses Projekt ist, dass in Zellen eine enge Wechselwirkung zwischen der DNA-Reparaturkapazität und der mitochondrialen Funktion besteht.  Diese Wechselwirkung soll im Detail studiert werden und daraus Präventionsmaßnahmen verwirklicht werden. Da in unserem Labor schon umfangreiche Expertise im Umgang mit Hautzellen und molekularen Mechanismen der Hautalterung besteht sollen diese als Modell für die Untersuchungen dienen. In dem Projekt soll die Auswirkung von UV-Strahlung und solar-simuliertem Licht auf die wichtigsten Hautzellen (Fibroblasten, Keratinozyten, Melanozyten) untersucht werden. Es wird untersucht wie sich dieser Stress, dem die Zellen dadurch ausgesetzt sind auf deren mitochondriale Funktion und Fähigkeit zur DNA-Reparatur auswirkt. Neben dem von uns etablierten, modifizierten Host Cell Reaktivation Assay zur Messung der DNA-Reparaturkapazität werden weitere solche Assay entwickelt und etabliert werden. U.a. ein Assay mit dem die Aktivität eines bestimmten DNA-Reparaturenzyms (humane 8-oxoGuanin-Glykosylase) in Real-Time und im Multi-Well Format verfolgt werden kann. Die Funktion der mitochondrialen Zellatmung wird mit einem XF-Analyzer (Seahorse Bioscience) untersucht.
 
Projektpartner
BioLAGO leistet in diesem Projekt einen wertvollen Beitrag bei der Verwertung der Ergebnisse und hat durch sein Netzwerk die Förderung erst möglich gemacht. Während der Antragsstellung ist ein Industriepartner ausgefallen, der mit Hilfe von BioLAGO schnell durch das KMU MSE Pharmazeutika GmbH mehr als ersetzt werden konnte.
Die Universität Konstanz ist schon lange über verschiedene Kooperationen mit der Arbeitsgruppe von Prof. Bergemann verbunden. Für dieses Projekt konnten Professor Bürkle und seine Arbeitsgruppe gewonnen werden. Prof. Bürkle ist einer der weltweit führenden Biogerontologen. Momentan leitet er das EU-Projekt MARK-AGE (European Study (FP7) to Establish Biomarkers of Human Ageing). Er bringt seine besondere Expertise in allen Aspekten der Alterung ein und unterstützt das Projekt insbesondere bei Alterungsmarkern, der DNA-Schadensbestimmung über Massenspektrometrie und bei speziellen Überexpressionssystemen.
Die MSE Pharmazeutika GmbH (Inhaber Dr. Enzmann) ist ein Kleines Mittelständisches Unternehmen (KMU), das sich auf mitochondriale Medizin und Produkte, die die mitochondriale Funktion verbessern spezialisiert hat. Bevor er seine eigene Firma gründete, arbeitet Dr Enzmann in leitender Position bei mehreren renommierten Pharma-Unternehmen. Seit Beginn seiner Karriere interessieren ihn mitochondriale Wirkstoffe, vor allem Coenzym Q10, an dem er während seiner verschiedenen Stationen immer gearbeitet hat.
Die Roche Diagnostics GmbH enwickelt und produziert die verschiedensten Assaysysteme im Bereich Life Science. Roche ist der Ansprechpartner für alle Fragen der Assayentwicklung in diesem Projekt.


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Hypothesen
(1) Im Körper entstehen durch die verschiedenste Faktoren laufend DNA-Schäden. (1) In den Mitochondrien spielen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) dabei eine wichtige Rolle. ROS induzieren DNA-Schäden, die wenn sie nicht repariert werden zu Mutationen der mitochondrialen DNA führen. Überschreiten diese mitochondrialen DNA-Mutationen einen gewissen Schwellenwert führen sie zu einer Störung der Atmungskette, was zu einer weiteren Produktion von ROS führen kann. Dieses Phänomen (eine Art Teufelskreis) ist die Grundlage für die mitochondriale Theorie der Alterung.
(2) Laut unserer Hypothese führt eine Störung der Atmungskette zu substanziellen Störungen der DNA-Reparaturkapazität von Zellen. Die DNA-Reparatur in Mitochondrien und auch Kern (3,4) beseitigt DNA-Schäden und sorgt so letztendlich für eine funktionelle Atmungskette und damit gesunde Mitochondrien. Sie ein wichtiger Gegenspieler zum „Teufelskreis“ der mitchondrialen Alterung. Eine Steigerung der Reparaturkapazität ist damit ein lohnendes Ziel vor allem in der Prävention mitochodrial assoziierter Krankheitsgeschehen.
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Ihre Ansprechpartner
Prof. Dr. Jörg Bergemann
 
Projektleiter MitoFunk
 

Telefon: 07571 / 732-8273 
Telefax: 07571 / 732-8235 
bergemann@hs-albsig.de
 

Dr. Daniel Gebhard

Projektkoordinator MitoFunk

 
 
Telefon: 07571 / 732-8375 
Telefax: 07571 / 732-8235 
gebhard@hs-albsig.de